Las vacunas de virus completos usan la forma del patógeno debilitado (atenuado) o desactivado para provocar la respuesta inmunitaria contra este patógeno. Existen dos tipos de vacunas de virus completos. Por un lado, las vacunas vivas atenuadas usan las formas de virus debilitados (atenuados), que todavía pueden aumentar y replicarse, pero ya no causan la enfermedad. Por otro lado, las vacunas inactivadas contienen los virus cuyo material genético ha sido destruido por altas temperaturas, sustancias químicas o radiación, no pudiendo así infectar las células o replicarse, pero pudiendo provocar la respuesta inmunitaria.
Ambas estrategias de vacunación están probadas y testadas, lo que forma la base de muchas vacunas existentes, por ejemplo, las vacunas vivas atenuadas frente a la fiebre amarilla y sarampión o las vacunas inactivadas contra la gripe estacional y la hepatitis A. También existen las vacunas vivas atenuadas derivadas de las bacterias como la vacuna frente a tuberculosis BCG.
Las vacunas vivas atenuadas y las vacunas inactivadas contienen el patógeno entero o parte, pero los tipos de las respuestas inmunitarias son ligeramente distintos.
Las vacunas vivas atenuadas están derivadas de los virus que han sido debilitados en condiciones de laboratorio para que cuando estén inyectadas puedan infectar las células y replicarse sin causar la enfermedad, o solamente causarla de forma muy leve. Este tipo de vacunas pueden ser inadecuadas para las personas inmunocomprometidas (por ejemplo para las personas con VIH) y para las mujeres embarazadas ya que hasta un virus debilitado puede causar la enfermedad en estas personas. Además, en casos muy raros las vacunas vivas atenuadas se pueden revertir en forma más patogénica provocando la enfermedad en las personas vacunadas o sus contactos. Estos casos se han visto en las vacunas derivadas de poliovirus y estaban asociados con la vacuna viva oral frente a polio.
Puesto que estas vacunas son simplemente las versiones debilitadas de patógenos naturales, el sistema inmunitario responde igual que a cualquier otro invasor celular movilizando las defensas contra ellos e incluyendo las células T citotóxicas (las que identifican y destruyen las células infectadas), células T colaboradoras (las cuales mantienen la producción de anticuerpos) y las células B productoras de anticuerpos (cuyos objetivos son los patógenos ocultos en otras partes del organismo, por ejemplo en la sangre). Esta respuesta inmunitaria sigue activa hasta que el virus no se elimine del organismo, lo que significa que las células de memoria frente al virus tienen suficiente tiempo para desarrollarse. Por ello, las vacunas vivas atenuadas pueden provocar la respuesta inmunitaria casi igual de fuerte que al estar expuesto al virus de tipo salvaje, pero sin ponerse enfermo.
Las vacunas inactivadas también contienen los virus causantes de enfermedad o sus fragmentos, pero su material genético ha sido destruido. Por este motivo son más estables que las vacunas vivas atenuadas y pueden ser administradas en las personas inmunocomprometidas. Aunque su material genético ha sido destruido, los virus inactivados normalmente contienen muchas proteínas a las que el sistema inmunitario puede reaccionar. Pero debido a que no pueden infectar las células, las vacunas inactivadas estimulan sólo la respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos y esta respuesta puede ser más débil y menos duradera. Para solucionar este problema a las vacunas inactivadas a menudo se les añaden los adyuvantes (sustancias que estimulan el sistema inmunitario) y podrían ser requeridas las dosis de refuerzo.