În loc să injecteze întregul agent patogen pentru a declanșa un răspuns imunitar, vaccinurile subunitare (numite uneori vaccinuri acelulare) conțin fragmente purificate din agent care au fost selectate în mod special datorită capacității lor de a stimula celule de imunitate. Tocmai pentru că aceste fragmente nu pot declanșa boala, vaccinurile subunitare sunt considerate sigure. Ele sunt de mai multe feluri: vaccinuri pe bază de subunități proteice – care conțin anumite proteine izolate din agenții patogeni virali și bacterieni; vaccinuri pe bază de polizaharide – care conțin lanțuri de molecule de zahăr (polizaharide) descoperite în pereții celulelor ale unor anumite bacterii; vaccinuri conjugate subunitare – care unesc un lanț polizaharidic de o proteină transportoare în încercarea de a crește răspunsul imunitar. Doar vaccinurile subunitare pe bază de proteină se folosesc în lupta cu virusul care cauzează COVID-19.

Alte vaccinuri subunitare se folosesc deja la scară largă. De exemplu, vaccinurile împotriva hepatitei B și cele acelulare împotriva tusei convulsive (pe bază de subunități de proteină), vaccinul pneumococic pe bază de polizaharide, vaccinul MenACWY care conține polizaharide de la patru tipuri de bacterii care cauzează boala meningococică, alături de difterie și tetanos (subunități conjugate).

Vaccinurile subunitare conțin fragmente de proteină şi/sau polizaharide din agentul patogen, care au fost atent studiate pentru a identifica acele combinații de molecule care pot genera un răspuns imunitar puternic şi eficient. Limitând astfel accesul sistemului imunitar la agentul patogen, se reduce riscul reacțiilor adverse. Astfel de vaccinuri sunt relativ necostisitoare şi ușor de produs și mult mai stabile decât cele ce conțin virusul sau bacteria în întregime.

Un dezavantaj ar fi faptul că este posibil ca antigenele folosite pentru a declanșa un răspuns imunitar să nu conțină acele structuri moleculare numite modele moleculare asociate agentului patogen, structuri care sunt comune unei categorii de agenți patogeni. Aceste structuri pot fi citite de către celulele de imunitate şi recunoscute drept semnale de pericol iar absența lor poate avea drept rezultat o reacție imunologică mai slabă. Apoi, din cauza faptului că antigenele nu infectează celula, vaccinurile subunitare nu fac decât sa stimuleze o reacție declanșatoare de anticorpi. Din nou, acest lucru înseamnă că reacţia imunologică poate fi mai slabă decât în cazul altor tipuri de vaccinuri. Tocmai pentru a soluționa această problemă, vaccinurile subunitare se aplică împreună cu adjuvanți (agenți stimulatori ai sistemului imunitar) şi necesită, de asemenea, doze suplimentare.

Actualizare (martie 2023): Un vaccin pe bază de proteine (Nuvaxovid / Covovax) a fost inclus pe Lista OMS privind utilizările de urgență.